Álvaro Cervantes se mete en la piel de Carlos V, un joven cuya fuerza de voluntad, tesón y determinación lo convertirán en el hombre más poderoso de Europa, a pesar de la hostilidad que lo rodea y de la gran talla de sus rivales. A su lado Blanca Suárez como Isabel de Portugal, único amor verdadero del emperador: una mujer culta, hermosa e inteligente que supo gobernar con acierto y criterio propio en ausencia de su esposo.
Eric Balbás interpreta a Fernando de Habsburgo, hermano menor de Carlos y nieto favorito de Fernando el Católico, un joven avispado y leal al futuro emperador; Marina Salas es la hermana mayor, Leonor de Habsburgo, una mujer apasionada y de fuerte carácter cuya vida estará al servicio de los designios del emperador y sufrirá por ello. Mónica López encarna a la tía de Carlos, Margarita de Habsburgo, hábil estadista y toda una referencia para Carlos y toda la familia.
Laia Marull es Juana la Loca, la reina que no gobernó, apartada por su padre y por su hijo del trono, pero siempre leal a ambos; y Natalie Poza interpreta a Germana de Foix, segunda esposa y viuda de Fernando el Católico, superviviente en una corte hostil que sabrá encontrar en Carlos su tabla de salvación. Helio Pedregal es Guillermo de Croy, señor de Chièvres, quien mueve los hilos en los primeros pasos de Carlos como rey y cuya codicia granjeará problemas a su pupilo. Félix Gómez se enfunda en el personaje de Fernando Álvarez de Toledo, mano derecha de Carlos en su madurez y también de su sucesor, Felipe II.
También están en Castilla Gattinara, interpretado por Juanjo Puigcorbé, político experimentado y hombre de confianza de Margarita; Víctor Clavijo, que interpreta a Francisco de Borja, confidente y estrecho colaborador de la emperatriz, también lo será de Carlos; y Laia Costa, que encarna a María de Habsburgo, hermana de Carlos, una de las mujeres más importantes para el emperador tras morir Margarita e Isabel.
Del reino de Castilla a Francia, donde se encuentra el rey Francisco I, interpretado por Alfonso Bassave: seductor, inteligente, entusiasta de las artes y de los placeres, sus ambiciones se toparán con un rival a su altura: Carlos de Habsburgo. Susi Sánchez da vida a la madre de Francisco, Luisa de Saboya, astuta e inteligente, tan devota de su hijo como implacable con quien se interpone en su camino. Meritxell Calvo se mete en la piel de la favorita del rey Francisco, Francisca de Foix, una mujer culta y hermosa que encuentra a su máxima rival en la madre de Francisco; y Alberto San Juan es Carlos de Borbón, primo de Francisco, el noble más importante de su corte y a quien el rey no soporta que le haga sombra.
En las Américas, interpretado por Jose Luis García Pérez, Hernán Cortés, capaz de jugárselo todo por hacer realidad sus sueños y que posee un temible lado oscuro; y a su lado Malinche, su compañera irremplazable, a quien da vida Lazua Larios.
En el reino de Inglaterra, Enrique VIII, a quien encarna Álex Brendemühl, un hombre que poco a poco se convertirá en la viva imagen del tirano.
Eusebio Poncela continúa con su personaje en ‘Isabel’, el Cardenal Cisneros. Francesc Orella es Adriano de Utrecht, Cardenal gracias a Carlos, de quien ha sido preceptor. Y Ramón Barea es Fadrique de Alba, consejero de Carlos, fiel a Fernando el Católico incluso en sus peores momentos, e igualmente leal a su sucesor.